Вирусы — это часть нашего существования; их немыслимо полностью искоренить, поэтому весьма разумно узнать об этих патогенах как можно больше с тем, чтобы использовать в своих интересах. Так современная медицина научилась получать онколитические вирусы и сделала возможным лечение рака некоторых типов с их помощью.

Существуют ли в природе вирусы-онколитики? Какие штаммы подходят на эту роль? Какие виды онкологии научились лечить с помощью таких вирусов? Об этом читайте далее.

Механизм действия онколитических вирусов

Онколитические вирусы — патогены, которые прямо или косвенно убивают опухолевые клетки.

Точный механизм действия онколитических вирусов до сих пор окончательно не выяснен. С одной стороны, предполагается, что эти патогены целенаправленно растворяют вырожденные клетки посредством избирательной атаки на опухолевые клетки, с другой — идеально способствуют генерализованному системному иммунному ответу, направленному против злокачественного новообразования. Однако относительная доля этих двух механизмов в общем эффекте, в большинстве случаев, зависит от типа опухоли, характеристик вирусного вектора и взаимодействия между данным патогеном, микросредой опухоли и иммунной системой человека, которого лечат.

Виротерапия целенаправленно использует определенные свойства вирусов для уничтожения злокачественных клеток. Ученые сначала изменяют генетическую информацию частиц таким образом, что, с одной стороны, они больше не могут вызывать заболевания, а с другой — атакуют опухоль максимально избирательно.

Кроме того, манипуляции с генетическим материалом позволяют вводить гены, которые могут кодировать большое количество факторов, повреждающих опухоль. Изменяя геном исходного штамма, можно отключить факторы вирулентности, повысить избирательность в отношении раковых клеток или ввести противоопухолевые генные сегменты.

После того, как возбудитель был поглощен раковой клеткой, он размножается там, пока клетка не лопнет в конце цикла репликации (самокопирования) и не выпустит тысячи новых патогенов, которые, в свою очередь, проникают в другие клетки. Таким образом, вирусы постепенно «растворяют» опухоль с эффектом домино. В то же время они вызывают системный иммунный ответ, направленный против раковых клеток по всему телу.

По мнению учёных, полученные штаммы должны соответствовать ряду требований, чтобы быть пригодными для использования в качестве онколитических агентов:

• Они должны атаковать опухолевые клетки максимально избирательно, быть активными только в онкопоражённых тканях.
• Они не должны сами вызывать сколь-нибудь серьезных заболеваний.
• Их генетический материал должен быть легко изменяемым.
• Они не должны вызывать слишком сильный иммунный ответ, чтобы не вывести себя из строя (основная цель иммунитета — борьба с вирусами и другими патогенами).

Предварительный контакт пациента с «диким», естественным типом может привести к быстрой нейтрализации вируса за счет образования антител. Следовательно, используемый серотип не должен иметь слишком широкого распространения в естественной среде.

В результате некоторые вирусы особенно подходят для создания противораковых вакцин:

• аденовирусы;
• штаммы простого герпеса;
• реовирусы;
• парвовирус B19;
• оспа;
• корь;
• вирус Сендай;
• вирус болезни Ньюкасла;
• пикорнавирусы;
• вирус долины Сенека (естественный, встречающийся в природе онколитик).

Их способность избирательно убивать клетки рака была отмечена давно, но лишь в последние годы, благодаря углублению знаний в области молекулярной биологии штаммов и клетки, а также разработке методов направленной модификации свойств патогенов, появилась возможность получения вариантов, обладающих максимальным терапевтическим потенциалом. Два из них уже представлены на рынке. Однако многие вопросы остаются открытыми.

Онколитические преимущества аденовирусов

Аденовирусы, пожалуй, самые многообещающие кандидаты в «виротерапевты». Штаммы этого семейства обычно поражают слизистую оболочку верхних дыхательных путей и вызывают простуду у людей.

Вот почему эти патогены — идеальные инструменты в борьбе с раком:

• Аденовирусы не интегрируют свою ДНК в генетический материал клетки-хозяина.
• Их генетический состав также чрезвычайно стабилен и поэтому считается безопасным в долгосрочной перспективе.

С другой стороны, вирусы с высокой частотой мутации, такие как у гриппа, совершенно не подходят для виротерапии. В то же время репродуктивный потенциал аденовирусов огромен. Этот патоген производит несколько тысяч копий во время размножения в клетке-хозяине.

Когда аденовирусы размножаются в клетке, это неизбежно приводит к разрыву клеточной стенки, известному как цитолиз. По аналогии гибнет каждая успешно «занятая» опухолевая клетка. В конце концов, известен вирусный геном, его функциональные, структурные и оболочечные белки до самого ядра — «отходы» экспериментов по генной терапии, в которых аденовирусы всегда использовались в качестве носителя.

Новейшее на сегодняшний день, второе поколение этих «умных» противоопухолевых средств известно как условно репликативные аденовирусы, потому что они могут размножаться только в опухолевых клетках.

Достижения виротерапии за последние годы особенно очевидны в 3-х областях:

• Повышенная эффективность генетически модифицированных вирусов при определенных типах рака.
• Установка защитных барьеров (чтобы полученные патогены не повреждали нормальные клетки тела).
• «отслеживание», то есть возможность проверить, где на самом деле расположены крошечные «сверла» в теле пациента после того, как они были введены, например, через брюшную артерию.

Хронология исследований и современные достижения

Проведенные в 20-е годы ХХ века опыты на животных подтвердили, что вирусные патогены могут заражать и лизировать (способствовать распаду) экспериментальные опухоли у мышей, а в 1950-х появилось несколько сообщений об онколитических свойствах птичьего вируса болезни Ньюкасла и гриппа.

В 1990-е гг. начала развиваться более осознанная концепция создания онколитических вирусов. Произошло это после того, как удалось частично выяснить механизм противораковой активности полученного в США штамма аденовируса ONYX‐015.

В 2003 году Китайское управление по лекарственным средствам впервые в мире одобрило лекарство для онколитической виротерапии опухолевых заболеваний. С тех пор под торговым названием Гендицин (Gendicine) его использовали в сочетании с химиотерапией при различных типах рака в области головы и шеи. В 2005 году Онкорин стал вторым препаратом по таким же показаниям.

Оба препарата основаны на аденовирусах, но используют различные механизмы для восстановления функции белка-супрессора опухолей p53. В здоровых клетках p53 контролирует клеточный цикл и, в случае генетического дефекта, прерывает его до того, пока дефект не будет устранён. Около половины всех опухолей имеют мутацию в гене, кодирующем p53. Такие виды рака считаются особенно злокачественными и связаны с низкой пятилетней выживаемостью.

Препарат Талимоген (Talimogen Laherparepvec» (T-VEC)) на основе живого, аттенуированного вируса герпеса человека (ВГЧ-1) был первоначально разработан и создан в компании BioVex, Inc., а затем производство продолжено компанией «Amgen», которая приобрела BioVex в 2011 году. Это была первая онколитическая иммунотерапия, одобренная во всем мире (в США в октябре 2015 г., в Европе — в декабре 2015 г.). Сейчас препарат распространяется под торговой маркой «Imlygic». Поначалу интерес к нему на рынке был незначителен, но уже к 2022 году ожидается рост продаж 934%.

Несмотря на все достижения, исследования продолжаются, и учёные всё ещё отмечают проблему в подборе дозы. На данный момент доступны лишь некоторые данные, которые устанавливают связь между вирусной дозой и потенциалом репликации (самокопирования) «in vivo». Необходимо также принимать во внимание различные факторы — индивидуальные титры антител пациента, иммуномодулирующие свойства определенных опухолей, способность некоторых возбудителей уклоняться от иммунной системы человека. Поэтому так важно продолжать дальнейшие клинические и доклинические испытания для разработки рекомендаций по безопасному и эффективному подбору доз с тем, чтобы увеличить возможности лечения рака с помощью вирусов.

Добавить комментарий

Имя (обязательное)

E-Mail

Сайт (обязательное)

Тема (обязательное)

Подписаться на уведомления о новых комментариях

Отправить

Отменить