Депо-Провера (Depo-Provera) — гормональный препарат, применяемый в качестве контрацептива, а также являющийся противоопухолевым гормональным средством.

Торговое название

Депо-Провера.

Международное непатентованное название

Медроксипрогестерон (Medroxyprogesterone).

Лекарственная форма и описание

Суспензия для внутримышечного введения белого цвета, в дозировке 150мг на миллилитр раствора.

Состав и форма выпуска

На 1 мл суспензии:

• Активные элементы: медроксипрогестерона ацетат — 150мг;
• Вспомогательные вещества: натрия хлорид — 8.6мг, метилпарагидроксибензоат — 1.35мг, пропилпарагидроксибензоат — 0.15мг, полисорбат 80 — 2.4мг, макроголь 3350 — 28.5мг, натрия гидроксид (для доведения pH), хлористоводородная кислота (для доведения pH), вода для инъекций — до 1мл.

По 3.3мл (500 мг МПА) и 6.7мл (1000 мг МПА) во флаконы из прозрачного бесцветного стекла класса I (Евр. Фарм.), укупоренные пробками из бутилкаучука, обкатанные алюминиевыми колпачками с пластмассовыми съемными защитными крышками. Один флакон с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Фармакологическая группа

Гормональное средство для контрацепции — гестаген. Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов.

Фармакологические свойства

Фармакологическое действие — противоопухолевое, гестагенное.

Фармакодинамика

Медроксипрогестерона ацетат (МПА) относится к гестагенам (прогестинам) и является производным прогестерона (гестагенным средством), не обладающим эстрогенной активностью. С другой стороны, его андрогенная активность считается минимальной.

МПА в соответствующих дозах подавляет секрецию гипофизарных гонадотропинов, что в свою очередь предотвращает созревание фолликулов, вызывая ановуляцию у женщин детородного возраста. Это действие может также объяснить способность препарата уменьшать выраженность вазомоторной симптоматики у женщин в менопаузальном периоде.

МПА вызывает также типичные для гестагенных препаратов изменения в слизи цервикального канала: увеличивает вязкость шеечной слизи, затрудняя таким образом проникновение сперматозоидов.

Возможно проявление анаболического эффекта. Отмечено противовоспалительное действие МПА. В больших дозах обладает глюкокортикостероидной активностью.

Фармакокинетика

После внутримышечного (в/м) введения МПА его высвобождение происходит медленно, что обеспечивает создание низких, но постоянных концентраций МПА в плазме крови.

Сразу после в/м инъекции 150 мг на милилитр МПА, его концентрация в плазме крови составляет 1.7±0.3нмоль на литр, а спустя 2 недели — 6.8±0.8нмоль на литр. Время достижения максимальной концентрации после в/м инъекции составляет примерно 4–20 дней, затем концентрация МПА постепенно снижается и сохраняется приблизительно на уровне 1 нг на миллилитр в течение 2–3 месяцев.

Однако МПА может обнаруживаться в плазме крови даже спустя 7–9 месяцев после в/м инъекции. Около 90–95% МПА находятся в плазме крови в связанном с белками состоянии.

Объем распределения составляет 20±3 литров. МПА проникает через гематоэнцефалический, плацентарный барьер и в грудное молоко. Период полувыведения после в/м введения составляет 6 недель.

МПА метаболизируется в печени и выводится прежде всего путем билиарной секреции через кишечник. Примерно 44% МПА в неизмененном виде выделяется почками. В настоящее время описано более 10 метаболитов МПА, которые выводятся с мочой, причем большинство из них в виде конъюгатов.

Показания к применению

• Контрацепция (подавление овуляции).
• Эндометриоз (лечение).
• Вазомоторные симптомы в менопаузальном периоде.

Противопоказания

• Беременность и период грудного вскармливания (в течение первых 6 недель послеродового периода).
• Кровотечения из влагалища неясного генеза.
• Установленный или подозреваемый рак молочной железы и половых органов (за исключением рака эндометрия).
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Установленная повышенная чувствительность к МПА или любому компоненту препарата.
• Острые тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии,
• Мигрень (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения и дозы

Контрацепция: 150мг один раз в 3 месяца глубоко в/м в ягодичную или дельтовидную мышцу. Первую инъекцию следует провести в течение первых 5 дней после начала очередной нормальной менструации,  если пациентка не кормит ребенка грудью, или спустя 6 недель после родов, если пациентка кормит ребенка грудью. Для обеспечения надежной контрацепции последующие инъекции следует проводить с интервалом в 12 недель (но не более 89 дней).

Эндометриоз: в/м по 50мг один раз в неделю, или по 100мг один раз в 2 недели в течение не менее 6 месяцев. В связи с длительным действием восстановление менструального цикла после такой терапии может произойти спустя некоторое время.

Вазомоторные симптомы у женщин в менопаузальном периоде: в/м по 150мг один раз в 12 недель.

Непосредственно перед использованием следует сильно встряхивать содержимое флакона или шприца до получения однородной суспензии.

Одноразовый шприц

1. Снимите со шприца защитный колпачок.
2. Соблюдая стерильность, наденьте иглу на шприц.
3. Снимите защитный колпачок с иглы. Теперь шприц готов к использованию.

Рис. 1. Подготовка одноразового шприца

Побочное действие

Побочные действия приведены в таблицах ниже и систематизированы по системно-органным классам, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные явления расположены в порядке уменьшения степени тяжести.

Частота оценивалась по следующей классификации: очень часто (>1/10), часто (> 1/100 до< 1/10), нечастой 1/1000 до < 1/100), редко(> 1/10000до< 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

Контрацепция

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (> 5%) — увеличение массы тела (69%), снижение массы тела (25%), головная боль (16%), нервозность (11%), боль или дискомфорт в животе (11%), головокружение (6%), снижение либидо (6%).

Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Реакции гиперчувствительности
Редко	Анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек
Нарушения со стороны эндокринной системы
Редко	Продолжительная ановуляция
Нарушения психики
Очень часто	Нервозность
Часто	Депрессия, снижение либидо
Нечасто	Бессонница
Редко	Аноргазмия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение
Нечасто	Судороги, сонливость
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто	«Приливы»
Редко	Эмболии и тромбоз
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Боль в животе, дискомфорт в животе
Часто	Метеоризм, тошнота, вздутие живота
Нарушения со стороны печени
Нечасто	Нарушение функции печени
Редко	Желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Алопеция, акне, сыпь
Нечасто	Гирсутизм, крапивница, зуд
Редко	Приобретенная липодистрофия*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто	Боль в спине
Редко	Боль в суставах, судороги мышц
Нарушения со стороны половой системы и молочной железы
Часто	Выделения из влагалища, дисменорея, лейкорея, болезненность молочных желез
Нечасто	Дисфункциональные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные, мажущие), галакторея, боль внизу живота
Редко	Вагинит, аменорея, боль в груди
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто	Задержка жидкости в организме, астения
Редко	Лихорадка, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции*, постоянная атрофия, углубление в месте инъекции*, уплотнение в месте инъекции*, боль в месте инъекции*
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто	Увеличение массы тела, снижение массы тела
Редко	Снижение плотности костной ткани, снижение толерантности к глюкозе

^* — побочные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения препарата.

В ходе постмаркетингового применения препарата наблюдались редкие случаи остеопороза, включая случаи остеопоретических переломов.

Гинекология

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции (> 5%) — дисфункциональные маточные кровотечения (19%), головная боль (12%), маточные кровотечения (10%), тошнота (10%) и боль в суставах (6%).

Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	Реакции гиперчувствительности
Неизвестно	Анафилактическая реакция, ангионевротический отек
Нарушения со стороны эндокринной системы
Неизвестно	Продолжительная ановуляция
Нарушения психики
Часто	Депрессия, бессонница, нервозность
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение
Неизвестно	Сонливость
Нарушения со стороны сосудов
Неизвестно	Эмболии и тромбоз
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Тошнота
Часто	Метеоризм
Нарушения со стороны печени
Неизвестно	Желтуха, холестатическая желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Алопеция, акне, крапивница, зуд
Нечасто	Гирсутизм
Неизвестно	Приобретенная липодистрофия*, сыпь
Нарушения со стороны половой системы и молочной железы
Очень часто	Дисфункциональные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные, мажущие)
Часто	Выделения из влагалища, дисменорея, лейкорея, боль в груди, болезненность молочных желез.
Нечасто	Галакторея
Неизвестно	Аменорея, эрозия шейки матки
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто	Лихорадка, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции*, постоянная атрофия, углубление в месте инъекции*
Нечасто	Отек, задержка жидкости в организме, уплотнение в месте инъекции*, боль в месте инъекции*
Лабораторные и инструментальные данные
Часто	Увеличение массы тела
Неизвестно	Снижение толерантности к глюкозе, снижение веса

^* – побочные реакции, выявленные во время постмаркетингового применения препарата.

Побочные эффекты, выявленные в ходе постмаркетинговых исследований и частота которых не уточнена:

Со стороны сердечно­сосудистой системы	обморок, тахикардия, тромбофлебит, варикозное расширение вен.
Со стороны желудочно­кишечного тракта	изменения аппетита, расстройства желудочно-кишечного тракта, повышение эктивности «печеночных» трансаминаз, кровотечение из прямой кишки.
Со стороны крови и лимфатической системы	анемия, патологическое изменение клеток крови или элементов свертываемости крови.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	остеопороз, в редких случаях с остеопоретическими переломами.
Со стороны нервной системы	паралич, паралич лицевого нерва, парестезия.
Со стороны дыхательной системы	одышка и обострение бронхиальной астмы.
Со стороны кожи и подкожных тканей	гирсутизм, повышенная потливость, сухость кожи, склеродермия, гиперпигментация на лице и теле (меланодермия, хлоазма)
Со стороны половых органов и молочной железы	рак шейки матки, рак молочной железы, отсутствие восстановления фертильности, незапланированная беременность, снижение лактации, нагрубание молочных желез, уплотнения в молочных железах или кровянистые выделения из сосков, гиперплазия матки, мочеполовые инфекции, кисты влагалища, эрозия шейки матки, мастодиния. повышенная чувствительность сосков молочных желез, диспареуния.
Нарушения психики	повышение либидо.
Прочие	лихорадка, реакции в месте инъекции (боль, уплотнение в месте инъекции, изменение окраски   кожи в месте инъекции, «стерильный» абсцесс), озноб, припухлость в области подмышечных впадин, жажда, охриплость голоса.

Передозировка

Применение очень высоких доз препарата может вызвать ряд симптомов, в том числе увеличение массы тела (с некоторой задержкой жидкости в организме), повышенную утомляемость, а также в некоторых случаях наблюдаются эффекты, присущие глюкокортикостероидам.

При выявлении данных симптомов следует прекратить применение препарата. Специфического лечения не требуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При совместном применении аминоглутетимид может значительно снизить концентрацию МПА в плазме крови и тем самым снизить его эффективность.

МПА in vitro метаболизируются преимущественно путем гидроксилирования посредством изофермента CYP3A4. Специальных исследований влияния ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику МПА не проводилось.

В связи с высокой вероятностью такого взаимодействия теоретически можно предположить влияние на эффективность МПА. Однако, клинические эффекты одновременного применения ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 и МПА неизвестны.

Особые указания

Применять строго по назначению врача во избежание осложнений.

• Перед началом терапии следует провести лечение эрозии шейки матки. При сохраняющейся эрозии — тщательный врачебный контроль. Следует обязательно исключить рак половых органов и другие органические поражения. Также необходимо провести тщательное медицинское обследование (включая цитологическое исследование шейки матки), уделяя особое внимание таким показателям как артериальное давление, состояние молочных желез, органов желудочно-кишечного тракта и органов малого таза.
• При возникновении дисфункциональных маточных кровотечений в период применения МПА следует провести обследование пациентки, чтобы исключить злокачественные новообразования.
• Если интервал между первой и последующей инъекцией препарата Депо-Провера составляет более 13 недель, то перед следующей инъекцией необходимо исключить наступление беременности.
• Переход с других методов контрацепции на применение препарата Депо-Провера следует осуществлять с учетом механизмов действия обоих методов так, чтобы контрацептивное действие не прерывалось (например, при переходе с пероральных контрацептивов, первую инъекцию МПА следует провести в течение 7 дней после приема последней таблетки).
• У женщин в периоде постменопаузы следует применять эстроген-гестагенную терапию в наименьших эффективных дозах и максимально короткими курсами в зависимости от целей терапии. Кроме того, следует проводить регулярную оценку данной терапии в соответствии с индивидуальными особенностями пациентки.
• Противопоказано применение МПА у пациенток с удаленной маткой. Исключение составляют пациентки, у которых ранее был диагностирован эндометриоз.
• МПА может вызывать задержку жидкости в организме. В связи с этим необходимо проявлять осторожность при лечении пациенток, на состояние которых может неблагоприятно повлиять задержка жидкости в организме.
• В период терапии препаратом Депо-Провера необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациенток, которые ранее лечились от депрессии.
• При применении у пациенток с сахарным диабетом следует учитывать способность МПА снижать толерантность к глюкозе.
• При необходимости цитологического или гистологического исследования эндометрия или шейки матки следует предупредить патоморфолога о проводимой терапии препаратом Депо-Провера.
• При проведении лабораторных исследований следует учитывать, что применение МПА может изменять концентрации следующих эндокринных биомаркеров:
  1. стероидов в плазме крови и в моче (кортизола, эстрогенов, прегнандиола,
  2. прогестерона, тестостерона);
  3. гонадотропинов в плазме крови и в моче (лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ));
  4. глобулина, связывающего половые гормоны.
• Следует прервать применение препарата и провести обследование при внезапной частичной или полной потере зрения, либо при остром развитии экзофтальма, двоении в глазах, приступах мигрени. При выявлении повреждения сосудов сетчатки или отека диска зрительного нерва лечение препаратом следует прекратить.
• Несмотря на то, что причинной зависимости между применением МПА и развитием тромбоэмболических нарушений не выявлено, у пациенток с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе или при возникновении их на фоне лечения не рекомендуется применение препарата Депо-Провера.
• У большинства женщин при применении препарата Депо-Провера (как после однократного, так и после многократного введения препарата) возможны продолжительная ановуляция с аменореей и нарушения менструального цикла (например, ациклические кровотечения/кровомазания, редкие, обильные или продолжительные кровотечения). Если пациентки продолжают применять препарат, то частота нерегулярных кровотечений уменьшается, а частота развития аменореи увеличивается.
• Применение препарата приводит к снижению концентрации эстрогенов в плазме крови и связано со значимым снижением ПКТ, поскольку метаболизм костной ткани зависит от концентрации эстрогенов. После длительного применения (вплоть до 5 лет) для контрацепции по 150 мг у взрослых женщин ПКТ костей позвоночника и бедренных костей уменьшилась в среднем на 5–6%. С увеличением продолжительности применения препарата снижение ПКТ усиливается, причем наибольшее снижение наблюдается в первые 2 года применения препарата. ПКТ шейки бедренной кости уменьшается в той же степени, что и ПКТ всей бедренной кости. В течение 2 лет после отмены препарата наблюдалось частичное восстановление ПКТ и увеличение синтеза эстрогенов в яичниках, причем, чем дольше применялся препарат, тем медленнее шло восстановление ПКТ. Вышеизложенное следует учитывать особенно у молодых женщин в период наращивания массы костной ткани. Неизвестно, приводит ли применение препарата у молодых женщин к снижению пиковой массы костной ткани и увеличению риска остеопоретических переломов в последующие годы жизни.
• Препарат Депо-Провера следует применять в качестве контрацептивного средства и для лечения эндометриоза в течение длительного периода времени (более 2 лет), только если другие методы неприменимы, при этом необходимо определять ПКТ. При наличии факторов риска развития остеопороза (метаболические заболевания костной ткани, хронический алкоголизм и/или табакокурение, низкий индекс массы тела, неврогенная анорексия или булимия, остеопороз у родственников в анамнезе, постоянное применение препаратов, снижающих костную массу, таких как противосудорожные препараты и кортикостероиды), следует рассмотреть возможность применения других методов контрацепции и лечения эндометриоза, поскольку при применении препарата Депо-Провера возможно возникновение дополнительного риска развития остеопороза.
• Пациенткам, применяющим препарат Депо-Провера, рекомендуется принимать препараты кальция и витамина D.
• Продолжительные наблюдения за пациентками, применявшими препарат Депо-Провера, выявили либо незначительный риск либо отсутствие повышенного риска развития рака молочной железы, тем не менее, данный риск повышается с увеличением длительности заместительной гормональной терапии конъюгированными эстрогенами в сочетании с препаратом Депо-Провера. Также при одновременном применении эстрогенов и прогестина на маммограмме могут наблюдаться изменения. Относительное повышение риска было установлено у пациенток, которые недавно или за несколько лет до исследования получали такую терапию. На основании имеющихся данных невозможно определить связано ли данное повышение с усиленным наблюдением пациенток, на данный момент получающих терапию, биологическими эффектами инъекционных прогестагенов или комбинацией этих причин.
• Не выявили повышенного риска развития рака яичников, печени, шейки матки, при этом установлено, что применение препарата оказывает длительный защитный эффект и снижает риск развития рака эндометрия.
• Депо-Провера обладает пролонгированным контрацептивным действием. В среднем, способность к зачатию восстанавливается спустя 10 месяцев после последней инъекции препарата, интервал может быть от 4 до 31 месяца независимо от продолжительности применения.
• При применении МПА возможно увеличение массы тела пациентки.
• При развитии желтухи необходимо прекратить применение препарата.
• Пациентку следует проинформировать, что применение препарата Депо-Провера не защищает от инфекций, передаваемых половым путем, включая вирус иммунодефицита человека (СПИД).
• Эстрогены в сочетании с прогестинами или без них не должны применяться для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Было установлено, что применение данной комбинации у женщин в период постменопаузы приводит к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, инсульт и венозная тромбоэмболия. Клинические исследования показали, что применение эстрогена в комбинации с МПА повышает риск сердечно-сосудистой смертности в течение первого года приема препаратов и отсутствие пользы. Повышение риска венозной тромбоэмболии (в том числе тромбоэмболии глубоких вен и легочной артерии), инсульта наблюдалось в течение одного года и сохранялось в течение всего периода наблюдений. Риск венозной тромбоэмболии повышается в два раза.
• Было установлено, что применение МПА в комбинации с конъюгированными эстрогенами приводит к повышению риска возможного развития деменции у пациенток в периоде постменопаузы в возрасте 65 лет и старше. Кроме того, было установлено, что комбинированная терапия не предотвращает развитие когнитивных расстройств легкой степени у таких пациенток. Не рекомендуется применение гормональной терапии с целью предотвращения развития деменции у пациенток в возрасте 65 лет и старше.
• Было установлено, что при применении эстрогена или эстрогена в сочетании с прогестиновыми производными в течение 5 или более лет у женщин в постменопаузе было связано с повышенным риском развития рака яичников. У пациенток, которые получали такую терапию ранее и на данный момент прекратили лечение, не отмечалось повышения этого риска.

С осторожностью

• тромбофлебит;
• тромбоэмболия или инсульт (повышенный риск развития или в анамнезе);
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• сердечная;
• почечная недостаточность сахарный диабет;
• депрессивные состояния.

Поскольку у женщин, длительное время применявших препарат, в период до наступления менопаузы может снизиться плотность костной ткани (ПКТ), при назначении препарата следует оценить соотношение возможного риска к получаемой пользе.

Применение при беременности и в период лактации

МПА противопоказан при беременности.

Имеются сообщения о том, что при определенных условиях отмечается связь между применением прогестагенов во время первого триместра беременности и нарушениями развития гениталий у плода.

Новорожденные, в случае незапланированной беременности, наступившей в течение 1–2 месяцев после инъекции МПА, имеют больший риск развития гипотрофии, что, в свою очередь, повышает риск интранатальной и неонатальной смертности. Риск развития подобных осложнений относительно низок, так как беременность на фоне применения МПА развивается редко.

В случае если на фоне применения МПА развилась беременность, пациентку следует предупредить о возможном риске для плода.

МПА выводится с грудным молоком. Отсутствуют данные о том, что это может нанести какой-либо вред новорожденному, находящемуся на грудном вскармливании. Однако применение МПА в первые шесть недель послеродового периода не рекомендуется.

Взаимодействие с алкоголем

Данных о взаимодействии с алкоголем не предоставлено.

Следует отметить, что хронический алкоголизм является одним из факторов риска развития остеопороза, а в таких условиях препарат Депо-Провера лишь усилит данный риск. Поэтому пациентам, страдающим хроническим алкоголизмом, следует отказаться от применения препарата, подобрав ему соответствующую замену.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механическими средствами

Влияние препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось, однако необходимо учитывать, что Депо-Провера может вызывать головокружение и другие нарушения со стороны нервной системы, в связи с чем, на фоне приема препарата следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных действий.

Условия хранения и срок годности

Рекомендуется хранить препарат Депо-Провера в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре 20–25°С. Не применять по истечении срока годности. Не замораживать. Флаконы в перевернутом виде хранить нельзя.

Срок годности — 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Депо-Провера отпускается из аптек по рецепту врача.

Аналоги

В качестве аналогов Депо-Проверы могут применяться:

1. Вераплекс.
2. Ипрожин.
3. Мегестрон.
4. Медроксипрогестерона ацетат.
5. Медроксипрогестерон-ЛЭНС.
6. Норколут.
7. Прогестерон.
8. Праджисан.
9. Утрожестан.