Прадакса (Pradaxa) — прямой ингибитор тромбина (антикоагулянт). Применяется для профилактики венозных тромбоэмболий, лечения и профилактики тромбоза глубоких вен или легочной артерии.

Торговое название

Прадакса.

Международное непатентованное название

Дабигатрана этексилат (dabigatran etexilate).

Лекарственная форма и описание

Капсулы продолговатые № 2 (дозировка 75мг), № 1 (дозировка 110 мг) и № 0 (дозировка 150мг) с крышкой непрозрачной светло-синего цвета и корпусом непрозрачным кремового цвета.

На крышках капсул напечатаны черными чернилами символ компании-производителя «Берингер Ингельхайм» и обозначение дозировки «R75», «R110» и «R150», соответственно.

Содержимое капсул — желтоватые пеллеты.

Состав и форма выпуска

На 1 капсулу 75 / 110 / 150мг:

• Активные компоненты: дабигатрана этексилата мезилата — 86.48 / 126.83 / 172.95мг (что соответствует 75 / 110 / 150мг дабигатрана этексилата).
• Вспомогательные вещества: акации камедь — 4.43 / 6.5 /8.86мг, винная кислота крупнозернистая — 22.14 / 32.48 / 44.28мг; винной кислоты порошок — 29.52 / 43.3 / 59.05мг, винная кислота кристаллическая — 36.9 / 54.12 / 73.81мг, гипромеллоза — 2.23 / 3.27 / 4.46мг, диметикон — 0.04 / 0.06 / 0.08мг, тальк — 17.16 / 25.16 / 34.31мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 17.3 / 25.37 / 34.59мг.
• Капсула № 2, № 1 и № 0: каррагинан (Е407) — 0.2/ 0.22 / 0.285мг, калия хлорид — 0.27 / 0.31 / 0.4мг, титана диоксид (Е171) — 3.6 / 4.2 / 5.4мг, индигокармин (Е132) — 0.036 / 0.042 / 0.054мг, краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) — 0.002 / 0.003 / 0.004 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 52.9 / 61.71 / 79.35мг, вода очищенная — 3 / 3.5 / 4.5мг
• Чернила черные (в % к массе): шеллак — 24–27%, бутанол — 1–3%, изопропанол — 1–3%, краситель железа оксид черный (Е172) — 24–28%, вода очищенная — 15–18%, пропиленгликоль — 3–7%, этанол — 23–26%, аммиак водный — 1–2%, калия гидроксид — 0.05–0.1%.

Приблизительная масса капсулы — 60, 70 или 90мг для дозировок 75, 110 и 150мг, соответственно.

По 10 капсул в блистере с перфорацией из фольги алюминиевой. По 1, 3, или 6 блистеров вместе с инструкцией по применения помещают в пачку картонную.

По 6 блистеров в пачке картонной. По 3 пачки картонных вместе с инструкцией по применению упаковывают в пленку из полипропилена.

Фармакологическая группа

Прямые ингибиторы тромбина — антикоагулянты.

Фармакологические свойства

Фармакологическое действие — антитромботическое, антикоагулянтное, ингибирующее тромбин.

Фармакодинамика

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь.

Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов. Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов, — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75мг или 110мг дабигатрана этексилата через 1–4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220мг один раз в сутки в течение 6–10 дней (при операции на коленном суставе) и 28–35 дней (на тазобедренном суставе), по сравнению с эноксапарином в дозе 40мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.

Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150мг или 220мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.

Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий. При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий. Так же в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений.

Применение более высокой дозы препарата (150мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.

Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.

Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.

Результаты проспективного рандомизированного исследования RE–CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150мг (1 капсула) 2 раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.

Результаты открытого рандомизированного исследования RE–DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и аспирином.

При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и аспирином.

Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца. В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3–х месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатран этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца.

Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии СГЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Результаты клинических исследовании у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6–месячного периода лечения.

У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ, во всех лечебных группах была низкой.

Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями. Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150мг два раза в день не уступало лечебному эффекту варфарина (p = 0.0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина K, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины. Снижение риска за период лечения составило 92% (p < 0.0001).

Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.

Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин.

В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана и плацебо не отмечалось.

Фармакокинетика

После перорального введения дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и площади под кривой «концентрация-время» (AUC). Максимальная концентрация дабигатрана этексилата (C_max) достигается в течение 0.5–2 часа.

После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный период полувыведения (Т_1/2) в среднем составляет около 11 часов (у людей пожилого возраста). Конечный Т_1/2 после многократного применения препарата составлял около 12–14 часов. Т_1/2 не зависит от дозы. Однако в случае нарушений функции почек Т_1/2 удлиняется.

Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана этексилата внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6.5%.

Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения C_max возрастает на 2 часа.

При использовании дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана при применении без капсульной оболочки по сравнению с лекарственной формой в капсулах может увеличиваться примерно на 75% (в 1.8 раза) при однократном приеме и примерно на 37% (в 1.4 раза) в равновесном состоянии. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, и не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например, добавляя в пищу или напитки) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении дабигатрана этексилата через 1–3 часа у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. C_max в плазме крови отмечается через 6 часов после применения дабигатрана этексилата или через 7–9 часов после операции.

Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением C_max через 2 часа. после его приема внутрь.

Метаболизм. После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1–O, 2–O, 3–O, 4–O, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Распределение. Объем распределения дабигатрана составляет 60–70 литров и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Выведение. Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% — через ЖКТ. Установлено, что через 168 часов после введения меченного радиоактивного препарата 88–94% его дозы выводится из организма.

Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34–35%), она не зависит от концентрации препарата.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1.4–1.6 раза (на 40–60%), а Cmax — более чем в 1.25 раза (на 25%).

Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина (КК).

У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUC_J,SS и C_max,SS были примерно в 1.9 раза и в 1.6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18–40 лет), а у мужчин пожилого возраста — в 2.2 и 2.0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте ≥ 75 лет были примерно в 1.3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте < 65 лет — примерно на 22% ниже, чем у пациентов в возрасте 65–75 лет.

Нарушение функции почек. У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК 30–50мл в минуту) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 10–30мл в минуту) значения AUC дабигатрана и Т_1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.

У пациентов с фибрилляцией предсердий и умеренной почечной недостаточностью (КК 30–50мл в минуту) концентрации дабигатрана до и после применения препарата были в среднем в 2.29 и в 1.81 раза выше, чем у пациентов без нарушений функции почек.

При лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности (КК 30–50мл в минуту), базальная концентрация дабигатрана в период устойчивого состояния фармакокинетики были в среднем в 1.7 и в 3.4 раза выше, чем у пациентов с КК > 80мл в минуту.

При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700мл в минуту, составляла 4 часа, а скорость тока крови — 200мл в минуту или 350–390мл в минуту. Это приводило к удалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана.

Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь ФК и ФД не менялась.

Нарушение функции печени. У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.

Масса тела. В исследованиях базальные концентрации дабигатрана у пациентов с массой тела более 100кг были примерно на 20% ниже, чем у пациентов с массой тела 50–100кг. Масса тела у большинства (80.8%) пациентов составляла ≥ 50–< 100кг, в пределах этого диапазона явных различии концентраций дабигатрана не установлено. Данные в отношении пациентов с массой тела ≤ 50кг ограничены.

Пол. В основных исследованиях по профилактике развития ВТЭ установлено, что воздействие препарата у женщин было примерно в 1.4–1.5 раза (на 40–50%) выше. У пациенток с фибрилляцией предсердий базальные концентрации и концентрации после применения препарата были в среднем в 1.3 (на 30%) выше. Установленные различия не имели клинического значения.

Этнические группы. В сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых различий. Фармакокинетические исследования у пациентов негроидной расы ограничены, однако имеющиеся данные указывают на отсутствие значимых различий.

Показания к применению

• Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций.
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий.
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Противопоказания

• Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ.
• Тяжелая степень почечной недостаточности (КК < 30мл в минуту).
• Активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза.
• Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии.
• Существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения.
• Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий.
• Одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона.
• Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость.
• Наличие протезированного клапана сердца.
• Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).

Способ применения и дозы

Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.

Особые указания при изъятии капсул из блистера:

• оторвите один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
• выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
• не выдавливайте капсулы через фольгу.

Препарат Прадакса выпускается в капсулах 75мг, 110мг и 150мг.

Применение у взрослых

• Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110мг). У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений рекомендованная доза составляет 150мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75мг).
• Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата Прадакса следует начинать через 1–4 часа после завершения операции с приема 1 капсулы (110мг) с последующим приемом препарата в дозе 220мг (2 капсулы) один раз в день в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220мг) однократно в сутки.
• Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата Прадакса следует начинать через 1–4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110мг) с последующим приемом препарата в дозе 220мг (2 капсулы) один раз в день в течение последующих 28–35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220мг) однократно в сутки.
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300мг (1 капсула по 150мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно.
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150мг 2 раза в день) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящимся в течение, как минимум, 5 дней. Терапия должна продолжаться до 6 месяцев.
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса в суточной дозе 300мг (1 капсула по 150мг 2 раза в день). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.

Применение в особых группах пациентов

Применение у детей. У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата не изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушение функции почек. Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30мл в минуту), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30мл в минуту) применение препарата Прадакса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т. п.).

В ходе клинической разработки препарата в качестве метода оценки функции почек использовался расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта–Голта (Cocroft–Gault method).

Дабигатран выводится при гемодиализе, однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.

• При применении Прадаксы с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30–50мл в минуту) суточная доза препарата должна быть снижена до 150мг (2 капсулы по 75мг 1 раз в день).
• При применении препарата с целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов прием следует начинать через 1–4 часа после завершения операции с приема 1 капсулы по 75мг и последующим приемом препарата в дозе 150мг (2 капсулы по 75мг) один раз в день в течение 10 дней (после замены коленного сустава) или 28–35 дней (после замены тазобедренного сустава). Для обеих операций, если гемостаз не достигнут, начало лечения должно быть отложено. Если лечение не началось в день операции, лечение следует начинать с приема 2 капсул один раз в день.
• При применении Прадаксы с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (КК 30–50мл в минуту) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300мг (по 1 капсуле 150мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум один раз в год.
• При применении препарата с целью лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями при КК > 30мл в минуту коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300мг (по 1 капсуле 150мг 2 раза в день).
• При применении с целью профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, при умеренных нарушениях функции почек (КК 30–50мл в минуту) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300мг (по 1 капсуле 150мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум один раз в год.

Применение у пожилых пациентов. В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых пациентов (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек (см. «Нарушение функции почек»).

• При применении препарата с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пожилых пациентов (старше 75 лет) после ортопедических операций опыт ограничен. Рекомендуемая доза — 150мг (2 капсулы по 75мг однократно).
• При применении препарата Прадаксы у пожилых пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий препарат следует принимать в суточной дозе 220мг (1 капсула по 110мг 2 раза в сутки).
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150мг 2 раза в день).
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300мг (по 1 капсуле 150мг 2 раза в день).

Влияние массы тела:

• Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: у пациентов с массой тела менее 50кг и более 110кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако, за такими пациентами рекомендуется наблюдать.
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако, за пациентами с массой тела менее 50кг рекомендуется наблюдать.
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекции дозы в зависимости от массы тела.

Одновременное применение препарата Прадакса с активными ингибиторами P-гликопротеина (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций:

• При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом дозу препарата следует уменьшить до 150мг 1 раз в день (2 капсулы по 75мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Пациентам, принимающим Прадаксу после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.
• При применении препарата с целью профилактики ВТЭ после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов прием следует начинать через 1–4 часа после завершения операции, начиная с 1 капсулы по 75 мг и последующим приемом препарата в дозе 150мг (2 капсулы по 75мг) один раз в день в течение 10 дней (после замены коленного сустава) или 28–35 дней (после замены тазобедренного сустава). Для обеих операций, если гемостаз не достигнут, начало лечения должно быть отложено. Если лечение не началось в день операции, лечение следует начинать с приема 2 капсул один раз в день.
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекции дозы не требуется, пациентам рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300мг (1 капсула по 150мг 2 раза в день).
• При лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300мг (по 1 капсуле 150мг 2 раза в день).
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями коррекции дозы не требуется. Рекомендуемая применение препарата в суточной дозе — 300мг (по 1 капсуле 150мг 2 раза в день).

Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений:

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий в присутствии таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30–50мл в минуту), одновременное применение ингибиторов Р–гликопротеина, антиагрегантов или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата до 220мг (прием 1 капсулы 110мг 2 раза в сутки).
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями в присутствии таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30–50 мл в минуту) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (КК 30–50мл в минуту) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. раздел «Особые указания»). У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены, поэтому препарат должен применяться только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.

Переход от применения препарата Прадакса к парентеральному применению антикоагулянтов:

• Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата Прадакса.
• При профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы Прадаксы.
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертепьных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы Прадаксы.
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями требует, чтобы парентеральное применение антикоагулянтов начиналось через 12 часов после приема последней дозы Прадаксы.

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса:

• Первая доза Прадаксы назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0–2 часа перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина, НФГ).

Переход от применения антагонистов витамина K к применению Прадаксы:

• При профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий применение антагонистов витамина K прекращают, а применение Прадаксы возможно при МНО < 2.0.
• При лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, применение антагонистов витамина К прекращают, а применение Прадаксы возможно при МНО < 2.0.
• Для профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, применение антагонистов витамина К прекращают, а применение Прадаксы возможно при МНО < 2.0.

Переход от применения препарата Прадакса к применению антагонистов витамина K:

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: при КК ≥ 50 мл в минуту применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30–50мл в минуту за 2 дня до отмены препарата Прадакса.
• Для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, при КК ≥ 50мл в минуту применение антагонистов витамина K возможно за 3 дня, а при КК 30–50мл в минуту — за 2 дня до отмены препарата Прадакса.
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при КК ≥ 50мл в минуту применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при КК 30–50мл в минуту — за 2 дня до отмены Прадаксы.

Кардиоверсия:

• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Прадакса.

Катетерная аблация при фибрилляции предсердий:

• Профилактика инсульта, системных эмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: Катетерная аблация может быть проведена у пациентов, применяющих препарат по 150мг (1 капсула) 2 раза в день. Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме Прадаксы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий:

• У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пропущенная доза:

• Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
• Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более. Если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
• Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более. Если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
• Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более. Если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Побочное действие

Побочные эффекты, выявленные при применении препарата, используются:

• с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
• для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;
• для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
• для профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.

Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов):

• очень часто ≥ 1/10 случаев;
• часто ≥ 1/100 < 1/10 случаев;
• не часто ≥ 1/1000 < 1/100 случаев;
• редко ≥ 1/10 000 < 1/1000 случаев;
• очень редко < 1/10 000 случаев;
• неизвестно — побочные эффекты из опыта использования не могут быть оценены на основе имеющихся данных;
• не применимо — побочный эффект не выявлен при применении по данному показанию.

Системно-органный класс/ Побочный эффект	Частота при профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно­сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий	Частота при профилактике венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций	Частота при лечении острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактике смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями	Частота при профилактике рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:
анемия	часто	не часто	не часто	редко
тромбоцитопения	не часто	редко	редко	редко
Нарушения со стороны иммунной системы:
Реакции гиперчувствительности	не часто	не часто	не часто	не часто
- крапивница	редко	редко	редко	редко
- кожная сыпь	не часто	редко	не часто	не часто
- кожный зуд	не часто	редко	редко	не часто
- бронхоспазм	неизвестно	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Ангионевротический отек	редко	редко	редко	редко
Анафилактические реакции	неизвестно	неизвестно	неизвестно	неизвестно
Нарушения со стороны нервной системы:
Внутричерепное кровотечение	нечасто	редко	редко	редко
Нарушения со стороны сосудов:
гематома	нечасто	нечасто	нечасто	нечасто
кровотечение	нечасто	редко	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
Носовое кровотечение	часто	нечасто	часто	часто
Кровохарканье	нечасто	редко	нечасто	нечасто
Нарушения со стороны ЖКТ:
Желудочно-кишечные кровотечения	часто	нечасто	часто	часто
Ректальные кровотечения	нечасто	нечасто	часто	часто
Геморроидальные кровотечения	нечасто	нечасто	редко	нечасто
Боль в животе	часто	редко	нечасто	нечасто
Диарея	часто	нечасто	нечасто	нечасто
Диспепсия	часто	редко	часто	часто
Тошнота	часто	нечасто	нечасто	нечасто
Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в т.ч. язва пищевода	нечасто	редко	нечасто	редко
гастроэзофагит	нечасто	редко	нечасто	нечасто
Гастроэзофагельная рефлюксная болезнь	нечасто	редко	нечасто	нечасто
Рвота	нечасто	нечасто	нечасто	нечасто
Дисфагия	нечасто	редко	редко	редко
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
Повышение активности печеночных трансаминаз	редко	нечасто	нечасто	нечасто
Нарушение функции печени	нечасто	часто	нечасто	нечасто
Гипербилирубинемия	редко	нечасто	неизвестно	неизвестно
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей:
Кожный геморрагический синдром	часто	нечасто	часто	часто
Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей:
Гемартроз	редко	нечасто	нечасто	редко
Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Урогенитальные кровотечения	часто	нечасто	часто	часто
Гематурия	часто	нечасто	часто	часто
Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций:
Кровотечения из места инъекций	редко	редко	редко	редко
Кровотечения из места введения катетера	редко	редко	редко	редко
Повреждения, токсичность и осложнения от процедур:
Посттравматическое кровотечение	редко	нечасто	нечасто	редко
Кровотечения из места операционного доступа	редко	редко	редко	редко
Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике венозных тромбоэмболий у пациентов, которым проведены ортопедические операции. Нарушения со стороны сосудов:
Кровотечение из операционной раны	неприменимо	нечасто	неприменимо	неприменимо
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Кровянистые выделения	неприменимо	редко	неприменимо	неприменимо
Повреждения, токсичность и осложнения послеоперационной обработки:
Гематома после проведения обработки раны	неприменимо	нечасто	неприменимо	неприменимо
Кровотечение после проведения обработки раны	неприменимо	нечасто	неприменимо	неприменимо
Анемия в послеоперационном периоде	неприменимо	редко	неприменимо	неприменимо
Выделения из раны после проведения процедур	неприменимо	нечасто	неприменимо	неприменимо
Секреция из раны	неприменимо	нечасто	неприменимо	неприменимо
Хирургические и терапевтические процедуры:
Дренаж раны	неприменимо	редко	неприменимо	неприменимо
Дренаж после обработки раны	неприменимо	редко	неприменимо	неприменимо

Передозировка

Передозировка при применении препарата может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено его фармакодинамическими особенностями. При возникновении кровотечения применение препарата прекращают. Показано симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.

Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Проводят хирургический гемостаз и восполнение обьема циркулирующей крови (ОЦК). Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы.

Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

При передозировке препарата возможно использование концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность этих средств в противодействие антикоагулянтному эффекту дабигатрана, однако специальных клинических исследований не проводилось.

В случае развития тромбоцитопении, или при применении антиагрегантов длительного действия, может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы.

Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение активности, существует специфический антидот дабигатрана (МНН: идаруцизумаб), являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию Прадаксы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени, и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментами цитохрома Р450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаимодействия с ингибиторами/индукторами Р–гликопротеина: субстратом для транспортной молекулы P–гликопротеина является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера Р–гликопротеина. Одновременное использование ингибиторов P–гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения, дронедарона, тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Одновременное применение с ингибиторами P–гликопротеина: одновременное применение с такими ингибиторами P–гликопротеина, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р–гликопротеина (например, амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).

Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и C_max дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раз (на 60% и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат в отношении риска кровотечения, в особенности, при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).

Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400мг однократно, AUC_0–∞ и C_max дабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400мг в день — в 2.4 и 2.3 (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приема дабигатрана этексилата AUC_0–∞ возрастала в 1.3 и 1.6 раз, соответственно. Дронедарон не влиял на конечный Т_1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата Прадакса и дронедарона противопоказано.

Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180мг) значения AUC_0–∞ и C_max дабигатрана увеличиваются в 1.73 и 1.95 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90мг два раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC_0–∞ и C_max) уменьшалось, соответственно, до 1.56 раза (до 56%) и до 1.46 раза (до 46%).

Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1.26 раз (до 26%) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 1.49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата, принимавшегося в дозе 110 мг два раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза (180мг) тикагрелора принималась через два часа после приема дабигатрана (до 27%).

Совместное назначение нагрузочной дозы (180мг) тикагрелора и 110мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUC_τ,SS и C_max,SS дабигатрана в 1.49 раз и 1.65 раз (+49% и 65%), соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180мг тикагрелора давалась через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии), степень повышения AUC_τ,SS и C_max,SS дабигатрана уменьшалась до 1.27–кратной и 1.24–кратной (+27% и 24%), соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Совместное назначение 90мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 110мг дабигатрана этексилата повышала корректированные показатели AUC_τ,SS и C_max,SS в 1.26 раз и в 1.29 раз, соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.

Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения C_max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 час до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180%, a AUC — на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90%, a AUC — на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (C_max повысилась на 60%, a AUC — на 50%), что может объясняться индукцией P–гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При использовании верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (C_max повышалась на 10%, a AUC — на 20%), поскольку через 2 часа дабигатран полностью всасывается (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют. Клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400мг увеличивает AUC_0–∞ и C_max дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400мг в день — примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на T_max и конечный Т_1/2. Одновременное применение Прадаксы и кетоконазола для системного применения противопоказано.

Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (C_max повысилась на 15%, a AUC — на 19%).

Хинидин. Значения AUC_τ,SS и C_max,SS дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200мг каждые 2 часа до достижения суммарной дозы 1000мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%.

Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта, как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов P–гликопротеина противопоказано.

Одновременное применение с субстратами для P-гликопротеина

Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых испытуемых, при одновременном назначении препарата Прадакса с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана.

При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом P-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами P-гликопротеина.

Одновременное применение с индукторами P-гликопротеина

Следует избегать одновременного назначения Прадаксы и индукторов P-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. раздел «Особые указания»).

Рифампицин. Предварительное применение тест–индуктора рифампицина в дозе 600мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600мг ежедневно ППК_0–∞ и C_max общего дабигатрана были снижены на 67% и 66% по сравнению с референсным лечением, соответственно.

Предполагается, что другие индукторы P–гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.

Одновременное применение с антиагрегантами

Совместное применение препарата Прадакса с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Нефракционированный гепарин можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и АСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при использовании АСК в дозе 81мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325мг).

НПВП. Применявшиеся НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50%, как при совместном применении дабигатрана этексилата, так и варфарина.

Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения, в связи с риском развития при совместном применении с НПВП (Т_1/2 более 12 часаов).

Низкомолекулярный гепарин. Специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, не проводилось.

Через 24 часа после 3–х дневного лечения (40мг один раз в день) эноксапарином экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема разовой дозы 220мг дабигатрана этексилата.

Высокая активность анти–FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом.

Считается, что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения.

Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.

Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUC_τ,SS и C_max,SS дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти–FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании «нагрузочной» дозы клопидогрела (300 или 600мг) значения AUC_τ,SS и C_max,SS дабигатрана повышались на 30–40%.

Одновременное применение с препаратами, повышающими pH содержимого желудка

Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14.6%).

Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.

Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.

Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Особые указания

Риск развития кровотечений. Применение Прадаксы, также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения.

Лечение препаратом Прадакса не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения МНО применяться не должен, поскольку есть данные о ложном завышении уровня МНО.

Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения тромбинового или экаринового времени свертывания. В случае, когда эти тесты недоступны, следует использовать тест для определения АЧТВ.

В исследовании RE–LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2–3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата было ассоциировано с повышенным риском кровотечения.

В фармакокинетических исследованиях препарата Прадакса показано, что у пациентов со сниженной функцией почек (в том числе у пожилых пациентов) наблюдается повышение экспозиции препарата. Применение противопоказано в случае выраженных нарушений функции почек (КК < 30мл в минуту).

В случае развития острой почечной недостаточности препарат следует отменить.

К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (КК 30–50мл в минуту), возраст ≥ 75 лет, одновременное применение ингибитора P–гликопротеина. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное применение Прадаксы с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.

Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение Прадаксы со следующими препаратами: фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан и ингибиторы P-гликопротеина (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир).

Риск кровотечений может повышаться за счет фармакологического взаимодействия у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.

Совместное применение дронедарона и дабигатрана противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение тикагрелора может увеличивать воздействие дабигатрана и может приводить к фармакодинамическому взаимодействию, результатом которого может стать повышение риска кровотечений.

Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций. Установлено, что применение НПВП для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с препаратом Прадакса не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении НПВП (имеющих Т_1/2 менее 12 часов) на фоне лечения препаратом, данных о повышении риска кровотечений не получено.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Одновременное применение Прадаксы, антиагрегантов (включая АСК и клопидогрел) и НПВП увеличивает риск кровотечения. В особенности одновременное применение антиагрегантов или сильных ингибиторов P–гликопротеина увеличивает риск больших кровотечений, в том числе желудочно-кишечных кровотечений, у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Если возникают клинические подозрения на кровотечение, рекомендуется проведение соответствующих исследований, таких как анализ кала на скрытую кровь или определения уровня гемоглобина (на предмет его снижения).

Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают верхнюю границу нормы местного референсного диапазона.

При повышении риска кровотечений (например, при недавно проведенной биопсии или перенесенной обширной травме, бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.

Взаимодействие с индукторами P-гликопротеина. Применение внутрь совместно с препаратом Прадакса индуктора Pгликопротеина рифампицина снижало концентрацию дабигатрана в плазме. Предполагается, что другие индукторы P–гликопротеина, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Хирургические операции и вмешательства. У пациентов, применяющих препарат при проведении хирургических операций или инвазивных процедур, повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств его следует отменить (см. раздел «Фармакокинетика»).

Выполнение кардиоверсии при фибрилляции предсердий не требует перерыва в приеме Прадаксы. Выполнение катетерной аблации при фибрилляции предсердий у пациентов, получающих препарат в дозе 150мг (1 капсула) 2 раза в день, не требует перерыва в приеме препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Предоперационный период. Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций препарат отменяют, по крайней мере, за 24 часа до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует прекратить применение Прадаксы за 2–4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться.

При отмене препарата следует учитывать следующую информацию:

КК (мл/мин)	Т1/2	Прекращение приема препарата перед плановой хирургической операцией
		Высокий риск кровотечения или проведение большой операции	Стандартный риск
≥ 80	~ 13	За 2 дня	За 24 часа
≥ 50 –  <80	~ 15	За 2–3 дня	За 1–2 дня
≥ 30 –  <50	~ 18	За 4 дня	За 2–3 дня (> 48 часов)

Это следует принимать во внимание перед проведением любых процедур (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат Прадакса противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30мл в минуту), но если препарат все же применяют, отменять его следует не менее чем за 5 дней до операции.

В случае необходимости проведения экстренного хирургического вмешательства прием препарата необходимо временно прекратить. Хирургическое вмешательство, при наличии такой возможности, целесообразно выполнять не ранее, чем через 12 часов после последнего приема Прадаксы.

Если операция не может быть отложена, риск кровотечения может повышаться (в случае кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»). В таком случае следует оценить соотношение риска кровотечения и необходимости экстренного проведения вмешательства.

Спинальная анестезия / эпидуральная анестезия / люмбальная пункция. Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата следует принимать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Необходим контроль состояния пациентов для исключения неврологических симптомов, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Период после проведения процедуры. Применение препарата можно продолжить или начать после достижения полного гемостаза.

В случае появления желудочно-кишечных симптомов рекомендуется принимать Прадаксу с пищей и/или с ингибитором протонной помпы типа пантопразола.

С осторожностью

• При состояниях, повышающих риск кровотечения:
• Возраст 75 лет и старше.
• Умеренное снижение функции почек (КК 30–50мл в минуту).
• Одновременное применение ингибиторов P–гликопротеина (за исключением указанных в разделе «Противопоказания»).
• Масса тела меньше 50кг.
• Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВП, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также других препаратов, применение которых может нарушать гемостаз.
• Врожденные или приобретенные заболевания свертывающей системы крови.
• Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов.
• Недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма.
• Бактериальный эндокардит.
• Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Применение при беременности и в период лактации

Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорождённых.

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Прадакса. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).

Взаимодействие с алкоголем

Данных о взаимодействии с алкоголем не предоставлено производителем. Однако, исходя из данных о влиянии препарата на организм и его побочных явлениях, следует, что этанол может усугубить возможные негативные реакции:

• повышается риск кровотечения слизистых оболочек ЖКТ;
• возникают диспепсические реакции, а также рвота, выводящая часть препарата;
• увеличивается токсичное воздействие на печень.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механическими средствами

Влияние препарата Прадакса на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не изучалось, но, учитывая, что применение может сопровождаться повышенным риском кровотечений, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.

Условия хранения и срок годности

Рекомендуется хранить Прадаксу в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Не помещать капсулы в таблетницы и органайзеры для лекарств, за исключением тех, в которых они могут оставаться в оригинальной упаковке (блистере). Не применять по истечении срока годности.

Срок годности — 3 года.

Условия отпуска из аптек

Прадакса отпускается из аптек по рецепту врача.

Аналоги

В качестве аналогов препарата Прадакса могут применяться:

1. Варфарин.
2. Клопидогрел.
3. Ксарелто.
4. Синкумар.
5. Фенилин.
6. Эликвис.