Дифлюкан (Diflucan) — противогрибковое средство в форме капсул для приёма внутрь, мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов. Применяется для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой, а так же для лечения кандидозов, микозов, криптококкового менингита у взрослых и детей.

Торговое название

Дифлюкан.

Международное непатентованное название

Флуконазол (Fluconazole).

Лекарственная форма и описание

Твердые желатиновые капсулы:

• № 4 с бирюзовой крышкой и белым корпусом по 50 мг, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-50» черного цвета.
• № 2 с белыми крышкой и корпусом по 100 мг, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU-100» черного цвета.
• № 1 с бирюзовыми крышкой и корпусом по 150 мг, с маркировкой в виде логотипа «Pfizer» и «FLU- 150» черного цвета.

Содержимое капсул — порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Состав и форма выпуска

На 1 капсулу 50 мг / 100 мг / 150 мг:

• Активные компоненты: флуконазол — 50 мг / 100 мг / 150 мг.
• Вспомогательные вещества: лактоза — 49.708 мг / 99.415 мг / 149.123 мг; кукурузный крахмал — 16.5 мг / 33.0 мг / 49.5 мг; кремния диоксид коллоидный — 0.117 мг / 0.235 мг / 0.352 мг; магния стеарат — 1.058 мг / 2.115 мг / 3.173 мг; натрия лаурилсульфат — 0.117 мг / 0.235 мг / 0.352 мг.
• Оболочка капсулы № 1: титана диоксид (Е171) — 1.47%; краситель синий патентованный (Е 131) — 0.03%; желатин — до 100%.
• Оболочка капсулы № 2: титана диоксид (Е171) — 3%; желатин — до 100%.
• Оболочка капсулы № 4: титана диоксид (Е171) — 4.47%; краситель синий патентованный (Е131) — 0.03%; желатин — до 100%.
• Чернила для нанесения маркировки: шеллаковая глазурь — 63%; оксид железа черный (Е172) — 25%; N-бутиловый спирт — 8.995%; промышленный метилированный спирт 74 ОР — 2%; соевый лецитин — 1%; противопенный компонент DC 1510 — 0.005%.

По 7 капсул дозировкой 50 или 100 мг в блистере из ПВХ или фольги алюминиевой. По 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

По 1 или 4 капсулы дозировкой 150 мг в блистере из ПВХ или фольги алюминиевой. Один блистер по 1 или 4 капсулы или 2 блистера по 1 капсуле или 3 блистера по 4 капсулы вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства.

Фармакологические свойства

Фармакологическое действие — противогрибковое.

Фармакодинамика

Флуконазол — триазольное противогрибковое средство; является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Активное вещество демонстрирует активность in vitro и в клинических исследованиях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kejyr, Candida lusitaniae.

При приеме внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных. Продемонстрирована активность препарата при оппортунистических микозах, в том числе вызванных:

• Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом;
• Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции;
• Microsporum spp. и Trychophyton spp.

Установлена также активность препарата на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.

Активное вещество обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг в сутки в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. В дозе 200–400 мг в сутки данное лекарственное средство не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин-добровольцев.

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях:

• качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы);
• уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG₁₁, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG₁₁ приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16–32 мкг/мл) рекомендуется применять максимальные дозы препарата.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию активного вещества препарата.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола при внутривенном введении и приеме внутрь схожа.

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрации в плазме крови и общая биодоступность превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (С_max) через 0.5–1.5 часа после приема флуконазола натощак, а период полувыведения составляет около 30 часов. 90% равновесной концентрации достигаются к 4-5-му дню после начала терапии при многократном приеме препарата один раз в сутки. Максимальная концентрация флуконазола в слюне при приеме капсулы достигается через 4 часа.

Введение ударной дозы в 1-й день, в два раза превышающей обычную суточную дозу, делает возможным достижение 90% равновесной концентрации ко 2-му дню. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови — низкое — 11–12%.

Активное вещество хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте сходны с его концентрациями в плазме крови. У больных грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от его концентраций в плазме крови.

Флуконазол накапливается в роговом слое. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные. При приеме 50 мг один раз в сутки концентрация через 12 дней составляет 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — только 5,8 мкг/г. При применении 150 мг один раз в неделю концентрация в роговом слое на 7-й день составляет 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7.1 мкг/г.

Концентрация в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составляет 4.05 мкг/г в здоровых и 1.8 мкг/г в пораженных ногтях. Через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по-прежнему определяется в ногтях.

Препарат выводится, в основном, почками. Примерно 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать препарат однократно при вагинальном кандидозе и один раз в сутки или один раз в неделю — при других показаниях.

В ходе исследования фармакокинетики с участием 10 женщин, временно или полностью прекративших кормление грудью, оценивали концентрацию активного вещества в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после однократного приема 150 мг препарата.

Флуконазол был обнаружен в грудном молоке в средней концентрации, составляющей приблизительно 98% от концентрации в плазме крови матери. Средняя пиковая концентрация составляла 2.61 мг/л по истечении 5.2 часов после приема препарата.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Возраст	Доза (мг/кг)	Период полувыведения, час	Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), мкг•ч/мл
9 месяцев – 13 лет	Однократно - внутрь 2 мг/кг	25.0	94.7
9 месяцев – 13 лет	Однократно - внутрь 8 мг/кг	19.5	362.5
Средний возраст – 7 лет	Многократно - внутрь 3 мг/кг	15.5	41.6

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, С_max достигалась через 1.3 часа после приема и составляла 1.54 мкг/мл, средние значения AUC — 76.4 ± 20.3 мкг∙ч/мл, а средний период полувыведения — 46.2 часов. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и С_max.

Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизменном виде (0–24 ч, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0.124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми.

Показания к применению

Дифлюкан показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• криптококковый менингит;
• кокцидиоидомикоз;
• инвазивный кандидоз;
• слизистый кандидоз, в том числе орофарингиальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;
• хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно;
• вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не применима;
• кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;
• дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;
• дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо.
• рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;
• рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива;
• для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);
• для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

У детей Дифлюкан применяют для лечения:

• слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода);
• инвазивного кандидоза;
• криптококкового менингита;
• профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой;
• в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском такого рецидива.

Противопоказания

Противопоказаниями к приёму Дифлюкана являются:

• повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в сутки и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»);
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

Способ применения и дозы

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется.

Суточная доза Дифлюкана зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 6–8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

   На заметку:

   Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию Дифлюканом в дозе 200 мг в сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

2. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг в сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индивидуально. Курс лечения может длиться до 2 лет. При кокцидиоидомикозе она составляет 11–24 месяца, 2–17 месяцев — при паракокцидиоидомикозе, 1–16 месяцев — при споротрихозе и 3–17 месяцев — при гистоплазмозе.
3. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза 400 мг в сутки. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии — 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов.

   Лечение слизистого кандидоза:

   При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200–400 мг в первый день, последующая доза — 100–200 мг один раз в сутки в течение 7–21 дня. При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

   При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

   При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200–400 мг в сутки при длительности лечения 7–21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.

   При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50–100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.

   При кандидозе пищевода насыщающая доза 200–400 мг в первый день, последующая доза — 100–200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14–30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени.

   Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

   Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100–200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

   При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.

   При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня — всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

   Лечение дерматомикозов

   При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, паховую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2–4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия до 6 недель.

   При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300–400 мг один раз в неделю в течение 1–3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 2–4 недель.

4. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3–6 и 6–12 месяцев соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
5. Для профилактики кандидоза у больных со злокачественными опухолями рекомендуемая доза Дифлюкана составляет 200–400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Дифлюкан применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Дифлюкан применяют ежедневно один раз в сутки.

• При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг один раз в сутки.
• Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания.
• Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомендованная доза Дифлюкана составляет 6 мг/кг в сутки.
• Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3–12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью — см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

Применение у пожилых людей

При отсутствии признаков почечной недостаточности Дифлюкан применяют в обычной дозе. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже.

Применение у больных с почечной недостаточностью

При однократном приеме изменения дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Процент рекомендуемой дозы
> 50	100%
≤ 50 (без диализа)	50%
Гемодиализ	100 % после каждого гемодиализа

Пациенты, находящиеся на гемодиализе должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата.

У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых, в почечной недостаточности.

Побочное действие

Критерии оценки частоты: очень частые ≥ 10%; частые ≥ 1% и < 10%; нечастые ≥ 0.1% и < 1%; редкие > 0.01% и < 0.1%; очень редкие < 0.01%, частота неизвестна — невозможно определить на основе имеющихся данных.

Переносимость препарата обычно очень хорошая.

В клинических и постмаркетинговых исследованиях Дифлюкана отмечались побочные реакции.

• Со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия, бессонница, сонливость; редкие — тремор.
• Со стороны пищеварительной системы: частые — боль в животе, диарея, тошнота, рвота; нечастые — метеоризм, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.
• Со стороны гепатобилиарной системы: частые — повышение сывороточной активности аминотрансфераз — аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), — щелочной фосфатазы; нечастые — холестаз, желтуха, повышение концентрации билирубина; редкие — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярное повреждение.
• Со стороны кожных покровов: частые — сыпь; нечастые — кожный зуд, крапивница, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редкие — эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция; частота неизвестна — лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
• Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: редкие — лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.
• Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая ангионевротический отек).
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: редкие — увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»).
• Со стороны обмена веществ: редкие — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия.
• Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые — миалгия.
• Прочие: нечастые — слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении Дифлюканом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола. В одном случае у 42-летнего больного, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован. Его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение, в том числе поддерживающие меры и промывание желудка.

Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает концентрацию вещества в плазме крови примерно на 50%.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Описано одновременное применение Дифлюкана со следующими препаратами, перечисленными ниже.

Противопоказано:

Цизаприд. Возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ.

Терфенадин. Возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Таким образом, совместный приём флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лечение Дифлюканом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол. Приём флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р₄₅₀, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes).

Пимозид. Совместный приём приводит к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида ведёт к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт».

Хинидин. Соответствующих исследований in vitro или in vivo не проводилось, однако сочетание препаратов способно приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение последнего связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт».

Эритромицин. Такое сочетание потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной остановке сердца.

Не рекомендуется:

Галофантрин. Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3А₄. Возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда.

Следует соблюдать осторожность:

Амиодарон. Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Препараты, влияющие на флуконазол:

• Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
• Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С₉ и ЗА₄ цитохрома Р₄₅₀ (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C₁₉. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C₉, CYP2C₁₉ и CYP3A₄ при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4–5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил. Отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила, что связано с ингибированием изофермента CYP3A₄ флуконазолом. Возможно, потребуется коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Увеличение эффекта. Концентрация 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина измеряется в начале комбинированной терапии с флуконазолом и через неделю лечения. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина и/или нортриптилина.

Амфотерицин В. Исследования на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) принесли следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты. Флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагулянты кумаринового и индандионового ряда, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагулянтов.

Азитромицин. При одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины короткого действия. После приема внутрь мидазолама, флуконазол существенно увеличивает концентрацию первого и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема Дифлюкана внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости совместной терапии следует наблюдать за состоянием пациента с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина.

При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает его AUC приблизительно на 50%, С_max на 20–32% и период полувыведения на 25–50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин. Флуконазол угнетает метаболизм и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности и оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации и/или терапевтического эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A₄. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин. Совместный прием с Дифлюканом увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сочетании препаратов необходимы предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами.

Циклоспорин. У пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг в сутки приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном применении Дифлюкана в дозе 100 мг в сутки такие изменения концентрации у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид. При сочетании препаратов отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил. Имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с сочетанием данных препаратов. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения первого. Также следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редукгазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A₄, такими как, аторвастатин и симвастатин, или изоферментом CYP2D₆ (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости совместной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае её значительного увеличения или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан. Дифлюкан угнетает метаболизм препарата до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон. Флуконазол увеличивает плазменную концентрацию метадона и возможно понадобится коррекция дозы последнего.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). C_max и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно. Аналогично С_max и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)- ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При сочетании Дифлюкана в дозе 200 мг в сутки и целекоксиба в дозе 200 мг С_max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%. В данной комбинации возможно снижение дозы данного препарата вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C₉ (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Возможно понадобится коррекция дозы препаратов, а пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Олапариб. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A₄, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно его избежать, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки.

Пероральные контрацептивы. Сочетание с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не оказывает, тогда как при ежедневном применении 200 мг Дифлюкана AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно. Приём 300 мг препарата один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение Дифлюкана в указанных дозах вряд ли способно оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин. Одновременное применение может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости такого сочетания следует контролировать его концентрацию и соответствующим образом скорректировать дозу для достижения терапевтических целей.

Ивакафтор. В сочетании с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение его экспозиции в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (M1) в 1.9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Преднизон. Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии Дифлюканом вызвало повышение активности изофермента CYP3A₄, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин. Сочетание препаратов приводит к повышению сывороточных концентраций рифабутина до 80%. Описаны случаи увеита. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.

Саквинавир. AUC повышается приблизительно на 50%, С_max — на 55%, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A₄ и ингибированием Р-гликопротеина. Понадобится коррекция дозы данного препарата.

Сиролимус. Повышение концентрации данного препарата в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма через угнетение изофермента CYP3A₄ и Р-гликопротеина. Комбинация применяется с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и/или концентрации.

Препараты сульфонилмочевины. Флуконазол приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Бальным сахарным диабетом назначают совместное применение, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии. Кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус. Такая комбинация при приёме внутрь приводит к повышению сывороточных концентраций данного препарата в 5 раз за счет ингибирования его метаболизма, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A₄. Значительных изменений фармакокинетики обоих лекарств не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Есть случаи нефротоксичности. Таких пациентов следует тщательно наблюдать, а дозу такролимуса — корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.

Теофиллин. В сочетании с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. Пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или с повышенным риском развития его токсического действия, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб. Экспозиция препарата увеличивается при его совместном применении с лекарствами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A₄ и CYP2C₁₉ (подобно флуконазолу). Возможно понадобится коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка. В отсутствие целенаправленных исследований предполагается, что Дифлюкан может увеличивать концентрацию таких препаратов (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и приводить к нейротоксичности, что, возможно, связано с угнетением изофермента CYP3А₄.

Витамин А. Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин. Отмечается повышение С_max и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Это обусловлено снижением метаболизма данного препарата до его главного метаболита. До и после терапии с флуконазолом в дозе 200 мг в сутки в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20%). Необходимо наблюдать пациентов с целью выявления его побочных эффектов.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C₉. CYP2C₁₉ и CYP3A₄). Сочетание вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2.5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению C_max и AUC вориконазола на 57% и 79%, соответственно. Было показано, что эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Совмещение этих лекарств не рекомендуется.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приёме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5–6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением препарата, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного.

Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, Дифлюкан в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения у больных в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов.

При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить.

При появлении сыпи у больных с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазат вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента ЗА₄ цитохрома Р₄₅₀ (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия.

Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении Дифлюкана 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию.

Препарат является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C₉ и CYP3A₄, а также ингибитором изофермента CYP2C₁₉. При одновременной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами CYP2C₉, CYP2C₁₉ и CYP3A₄, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). Наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

С осторожностью

Дифлюкан следует принимать с осторожностью при:

• печеночной недостаточности;
• почечной недостаточности;
• появлении сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
• одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки;
• потенциально проаритмическими состояниями у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период лактации

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного возраста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5–6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400–800 мг в сутки). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы — 30 часов. Предполагаемая доза, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляемого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0.39 мг/кг в день. Это приблизительно равно 40% рекомендованной неонатальной дозы для детей младше 2 недель или 13% рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых.

Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы. При принятии решения о назначении Дифлюкана на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения препарата и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Взаимодействие с алкоголем

Дифлюкан оказывает незначительное токсическое на печень, а также увеличивает нагрузку на орган. Поэтому крайне не рекомендуется принимать алкоголь в период лечения. Опасность представляют хронические заболевания печени, которые при сочетании препарата с этанолом не только увеличивают риск обострения, но и способны усугубить общее течение патологии, спровоцировать тяжелые дисфункции органа.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механическими средствами

При применении Дифлюкана необходимо учитывать возможность развития головокружения и судорог.

Условия хранения и срок годности

Хранить Дифлюкан следует в темном, сухом, недоступном для детей месте при температуре воздуха не выше 30℃.

Срок годности — 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается в аптечной сети по рецепту врача.

Аналоги

В качестве аналогов Дифлюкана применяются:

1. Биннофлуназол (раствор для инфузий).
2. Дифлазон (капсулы и/или раствор для инфузий).
3. Дисорел-Сановель (капсулы).
4. Микомакс (капсулы).
5. Медофлюкон (капсулы).
6. Проканазол (капсулы).
7. Пимафуцин (таблети, свечи и крем).
8. Сафоцид (таблетки).
9. Тифлуксан (раствор для инфузий).
10. Флуконазол (раствор для инфузий и/или капсулы).
11. Флюкостат (раствор для инфузий и/или капсулы).
12. Флуконорм (капсулы).
13. Флукорус (раствор для инфузий).
14. Фангифлю (капсулы).
15. Флюкорем (гель для наружного применения).
16. Форкан (раствор для инфузий).
17. Флукомабол (раствор для инфузий).
18. Цискан (капсулы).